La voie NF-kappa B est une voie cellulaire majeure qui induit l’activation de gènes jouant un rôle dans la mise en place de la réaction inflammatoire. Elle est activée par des signaux déclencheurs d’inflammation comme des cytokines ou les lipopolysaccharides libérés par certaines bactéries. Ces stimuli vont interagir avec la cellule en se fixant au récepteur et vont causer une cascade de réactions intracellulaires qui va finir par activer des gènes codant pour l’initiation d’une réaction inflammatoire. Durant cette cascade d’activation, des protéines vont jouer le rôle de “gendarmes”. Elles vont réguler l’activité de la voie. Quand le signal est reçu par la cellule, leur rôle est soit de le stopper, soit de le laisser passer. En cas de mutation des gènes qui codent pour ces protéines “gendarmes”, il risque d’y avoir des situations pathologiques. Si la protéine qui laisse continuer la voie dysfonctionne, il n’y aura plus d’inflammation et on retrouve un déficit immunitaire. À l’inverse, si c’est la protéine inhibitrice qui ne fonctionne plus, on aura alors un excès d’inflammation pathologique (auto-inflammation). C’est en étudiant chaque protéine et son rôle que les chercheurs permettent l’utilisation de thérapies plus ciblées, en ciblant des niveaux précis de la cascade pour maximiser l’effet des traitements tout en limitant l’usage de biothérapies trop générales.

L’inflammasome est un mécanisme naturel de défense présent dans certaines cellules immunitaires. Il fonctionne comme un système d’alarme. Lorsqu’un danger est détecté (bactérie, virus ou stress cellulaire) plusieurs protéines s’assemblent : un capteur, la protéine ASC et la procaspase 1. Une fois activé, ce complexe déclenche une réaction inflammatoire via les interleukines, induisant fièvre, douleurs et inflammation.

L’interleukine 1 est un messager clé de l’immunité. Toute infection, blessure ou stress cellulaire déclenche sa libération. L’IL 1 provoque inflammation (chaleur, rougeur, gonflement, douleur) et fièvre, tout en alertant les autres cellules. Certaines mutations génétiques entraînent une production d’IL 1 même en l’absence de danger : une fausse alerte. On parle alors de maladie auto inflammatoire, comme la fièvre méditerranéenne familiale. Des traitements existent pour bloquer l’IL 1 et réduire cette inflammation inappropriée.

Aujourd’hui, je t’explique à quoi sert l’ubiquitination des protéines. L’ubiquitination est un processus cellulaire qui consiste à accrocher de petites protéines appelées ubiquitines sur d’autres protéines. La cellule utilise une cascade d’enzymes : E1 active l’ubiquitine avec de l’ATP, E2 la transporte, et E3 choisit la protéine cible. Cette ubiquitination sert à contrôler et surtout à réguler ce que font les protéines au sein de la cellule. Elle permet notamment d’éliminer les protéines défectueuses, ou celles qui ont déjà rempli leur rôle, grâce à l’activité du protéasome. Par exemple, dans le syndrome VEXAS, une mutation du gène UBA1 empêche une ubiquitination normale, et a diverses conséquences, avec notamment un syndrome auto-inflammatoire chronique important.

Quand nous attrapons un virus, il rentre dans nos cellules et engendre une multitude de réactions, dont la production d’interférons de type I. Les interférons sont des cytokines, des molécules servant de messagers. Il y a trois catégories d’interférons. Intéressons nous au type I. Ils sont produits par la plupart de nos cellules lorsqu’elles détectent un virus. L’interféron produit sort de la cellule et se fixe sur les cellules voisines pour ralentir la progression du virus dans l’organisme. Le virus se multiplie et se déplace pour infecter les cellules voisines. Ici, notre cellule voisine est liée à un interféron, ce qui va provoquer plusieurs réactions. Les interférons provoquent la dégradation de l’ARN viral et empêchent la réplication du virus. Les interférons peuvent aussi induire la mort des cellules infectées et le recrutement de cellules immunitaires. Si des mutations touchent les voies de l’interféron en l’activant, cela cause l’apparition de maladies de l’immunité appelées interféronopathies de type I. Ces pathologies sont dues à un excès d’interférons ou à un défaut de régulation négative de cette voie. Un exemple est le syndrome d’Aicardi Goutières. Il provoque une surproduction d’interférons de type I. Les symptômes sont très divers, par exemple des retards de développement ou encore de nombreuses déficiences visuelles, motrices ou intellectuelles.

Et si votre corps avait un bug dans son système de défense ? C’est ce qui arrive lors des interféronopathies de type I. Ce sont des maladies auto-inflammatoires liées à un excès d’interférons de type I, une cytokine clé de l’immunité innée. L’interféron de type I agit via un récepteur unique à la surface des cellules nucléées, transmettant un signal par une voie appelée JAK-STAT, ce qui entraîne la transcription de gènes de l’inflammation. Elle joue un rôle antiviral, antitumoral, et participe à la régulation de la réponse immunitaire innée et adaptative. Mais quand cette voie est activée en permanence, notamment secondairement à des mutations génétiques, elle devient délétère, en entraînant une production excessive d’interférons de type I. Il existe plusieurs maladies génétiques comme le syndrome d’Aicardi-Goutières, le syndrome COPA ou le SAVI, souvent avec des atteintes cutanées, pulmonaires ou neurologiques. Le diagnostic repose principalement sur la génétique et la signature interféron, une méthode qui mesure l’expression de gènes de la voie de l’interféron. Enfin, le traitement repose notamment sur les inhibiteurs de JAK, qui bloquent la voie de signalisation que nous avons vue précédemment. En somme, les interféronopathies de type I sont des maladies génétiques rares liées à une hyperactivation de l’immunité innée, avec aujourd’hui des traitements ciblés prometteurs.

Quand un intrus pénètre dans notre organisme, plusieurs cellules du système immunitaire vont s'activer pour nous défendre. Parmi elles, le neutrophile joue un rôle central : ce sont les premiers à arriver sur le site de l'inflammation. Mais alors, c'est quoi, un neutrophile ? Les neutrophiles sont les globules blancs les plus nombreux dans le sang. Ils agissent comme des soldats, protégeant le corps contre les intrus. Mais quels sont les modes d'action du neutrophile ? Après avoir reconnu l'élément étranger, il peut agir de manière directe : en engloutissant l'intrus (c'est la phagocytose), en formant des pièges extracellulaires (la nétose) ou en libérant des enzymes toxiques. Il peut aussi agir de manière indirecte via la sécrétion de cytokines et de chimiokines. Leurs combats créent de l'inflammation, causant rougeur, chaleur et douleur, et peuvent parfois devenir excessifs et attaquer nos tissus, même en l'absence d'infection. C'est le cas dans les dermatoses neutrophiliques. Pour conclure, les neutrophiles sont des acteurs de première ligne de l'immunité innée, dotés de multiples stratégies de défense. Mieux comprendre leurs rôles ouvre la voie à de nouveaux traitements.

Les neutrophiles sont un type de globules blancs. Normalement, ces neutrophiles nous défendent contre les microbes. Sous l’effet de signaux de l’immunité innée comme le facteur G CSF, ils sont produits et activés pour aller sur le site de l’agression. Dans certaines situations, cette activation devient excessive et dérégulée, entraînant une inflammation trop intense de la peau. Concrètement, cela peut donner des plaques rouges très douloureuses, parfois gonflées, des pustules ou des ulcères qui s’agrandissent rapidement. Ces lésions restent stériles, c’est-à-dire sans germes identifiables sur le site de la lésion. Les dermatoses neutrophiliques peuvent être isolées ou associées à d’autres maladies, comme certaines maladies inflammatoires de l’intestin, des hémopathies (maladies du sang comme les leucémies) ou des maladies auto immunes. Le diagnostic repose sur l’examen clinique par un dermatologue et souvent une biopsie de peau qui montre un infiltrat de neutrophiles sans infection. La bonne nouvelle, c’est que le traitement est très efficace. Les corticoïdes permettent en général une amélioration rapide des douleurs et des lésions. Si des lésions cutanées douloureuses apparaissent brutalement ou s’aggravent vite, il faut consulter sans tarder. Un diagnostic précoce permet une prise en charge rapide et efficace.

Articulations rouges, chaudes, douleurs insupportables : la goutte, ce n’est pas ce que tu crois. Trois mythes à oublier. Mythe 1 : la goutte est une infection. En fait, la goutte est une maladie inflammatoire. Il n’y a ni bactéries ni virus. Quand l’acide urique est trop élevé, des cristaux se déposent dans certaines articulations, notamment le gros orteil. Notre système immunitaire déclenche alors une réaction inflammatoire locale intense. Mythe 2 : la douleur vient des cristaux. En pratique, les cristaux déclenchent la libération de cytokines, molécules responsables d’une inflammation locale intense. Et c’est cette inflammation qui explique la douleur brutale, la rougeur, la chaleur et le gonflement de la crise de goutte. Mythe 3 : la goutte est provoquée par la viande. L’alimentation joue un rôle dans la goutte, mais le problème principal, c’est l’excès d’acide urique dans le sang. Il peut venir soit d’une surproduction (avec certains aliments comme l’alcool ou certaines maladies), soit d’une mauvaise élimination par les reins.

Le saviez-vous ? Les bactéries ne servent pas seulement à nous rendre malades. En réalité, votre intestin en est rempli, et heureusement. Cet ensemble de bactéries s’appelle le microbiote. Mais à quoi sert-il exactement ? Lorsqu’il est en harmonie, le microbiote est essentiel à notre santé. Il protège contre les infections, facilite la digestion, fournit les nutriments dont notre corps a besoin et participe même à la régulation de l’inflammation. Malheureusement, cet équilibre peut être rompu, c’est ce qu’on appelle la dysbiose. C’est ce qui se passe dans des maladies inflammatoires touchant environ 1 Européen sur 100 : les MICI, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. Dans ce cas, les bactéries pro inflammatoires augmentent, tandis que les bactéries anti inflammatoires diminuent. La barrière intestinale devient perméable, le système immunitaire se met en surchauffe, et cela provoque inflammation, douleur et fatigue. Vous l’aurez compris : dans la maladie de Crohn, le microbiote joue un rôle central dans le déclenchement et l’entretien de l’inflammation. Son équilibre est donc indispensable au bon fonctionnement de notre organisme. Prenez en soin.

Alors que nous pourrions croire que nous connaissons toutes les maladies existantes, en 2020, une nouvelle a été identifiée : le VEXAS. C’est une maladie inflammatoire touchant majoritairement les hommes de plus de 50 ans. Cette maladie touche tout de même un homme sur 4000, d’où l’importance de cette découverte. Le VEXAS est causé par des mutations acquises au cours de la vie, ou mutations somatiques. Le gène muté s’appelle UBA1 et il est exprimé au niveau des cellules de la moelle osseuse. UBA1 code pour E1, une enzyme qui appartient au système ubiquitine protéasome. Ce système est responsable de la dégradation des protéines dans la cellule. Il joue un rôle critique dans la stabilité cellulaire ainsi que dans la régulation des réponses immunologiques et inflammatoires. Le VEXAS est donc dû au mauvais fonctionnement de ce système, créant ainsi de l’inflammation. Il peut se manifester par de la fièvre, de la fatigue, des problèmes au niveau de la peau, respiratoires, musculo squelettiques, oculaires, des inflammations du cartilage (chondrites), de l’anémie macrocytaire ou encore un syndrome myélodysplasique. Il n’existe pas encore de traitement ciblé pour le VEXAS puisque sa découverte est récente. Mais des études sont en cours, ce qui prouve bien que la science est en constante évolution.

La neuro inflammation, qu’est-ce que c’est ? Notre cerveau peut s’enflammer, pas comme lors d’une brûlure, bien sûr, mais à travers son système de défense qui peut provoquer de la neuro inflammation. Quand le cerveau détecte une menace, comme une infection, un traumatisme ou un stress, des voies de signalisation inflammatoires sont activées. Parmi les cellules immunitaires du cerveau, les cellules microgliales, libèrent des molécules inflammatoires appelées cytokines pour protéger le cerveau de la menace, mais ce ne sont pas les seules à agir puisqu’il existe plusieurs interfaces permettant une communication bidirectionnelle entre le système immunitaire et le cerveau. Ces cytokines ont une double action : elles peuvent être protectrices mais également toxiques dans certaines circonstances. En effet, l’inflammation peut perturber la transmission de plusieurs neuromédiateurs comme la dopamine, le messager du plaisir et de la motivation. Les chercheurs pensent que l’inflammation peut favoriser le développement de maladies comme la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer, ou encore une dépression. Comprendre ces mécanismes inflammatoires du cerveau est donc une étape clé grâce à laquelle la prise en charge des maladies neuropsychiatriques pourra être améliorée.

Quand on entend Kawasaki, on pense souvent à une moto. Mais en médecine, Kawasaki, c’est une vascularite de l’enfant, très souvent diagnostiquée avant l’âge de 5 ans. Le système immunitaire, on peut le voir comme un moteur : il est conçu pour s’activer en cas d’infection, puis ralentir une fois le danger passé. Dans la maladie de Kawasaki, ce moteur s’active de façon excessive et prolongée, souvent après une infection banale, et possiblement chez des enfants ayant une prédisposition génétique. Mais alors, qu’est-ce qu’une vascularite ? Concrètement, il s’agit d’une inflammation des vaisseaux qui touche l’ensemble du corps, dominée par une hyperactivation de l’immunité innée, par le biais de molécules permettant de nous défendre contre des microbes. Mais pourquoi toujours cette image lorsqu’on recherche “maladie de Kawasaki” ? Ce signe est appelé la langue framboisée : il fait partie des atteintes de la peau et des muqueuses provoquées par cette maladie. Il existe également d’autres signes très importants comme la présence d’une fièvre élevée et prolongée et des ganglions au niveau du cou (associés à d’autres signes). Cette inflammation peut dans certains cas avoir de graves conséquences, car elle cible en particulier la paroi des vaisseaux, notamment ceux qui vascularisent le cœur (les coronaires). Sans traitement, cela peut conduire chez certains patients à des dilatations ou des anévrismes coronaires. Il faut donc freiner rapidement ce moteur immunitaire par des immunoglobulines intraveineuses à forte dose et de l’aspirine, jusqu’à disparition de la fièvre et des anomalies coronaires, permettant ainsi un bon pronostic. Kawasaki, ce n’est pas une moto, mais quand le moteur s’emballe, il faut savoir freiner vite.

Le syndrome de ROSAH est une maladie très rare, rare mais loin d’être invisible pour ceux qui vivent avec. Alors on t’explique. ROSAH, c’est un acronyme : Retinal dystrophy (atteinte de la rétine), Optic nerve swelling (œdème oculaire), Splénomégalie (rate agrandie), Anhydrosis (incapacité à transpirer), Headache (maux de tête). Seulement une soixantaine de cas ont été décrits, mais cette maladie suit un mécanisme commun à beaucoup d’autres. On les appelle les maladies auto inflammatoires. Pour comprendre ce qui se passe, imaginez une serrure. ALPK1, c’est une kinase. C’est lorsque la bonne clé arrive, l’ADP heptose, un PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) produit par les bactéries, qu’elle enclenche la voie NF κB, une voie qui ouvre la porte de l’inflammation. Mais dans ROSAH, des mutations d’ALPK1 font que les individus ont toujours leur porte ouverte, même sans signal de danger. La voie de l’inflammation est activée constamment, d’où le terme de maladie auto inflammatoire. Les traitements actuels et en cours visent à réduire l’inflammation et à inhiber des éléments de la voie décrite. As tu mieux compris ?